ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS – A neurofibromatosis és a melanoma malignum együttes előfordulása ritka. Tanulmányunkban annak a neurofibromatosisban és melanoma malignumban szenvedő, HCV-pozitív betegünknek az esetét ismertetjük, akinek jelentős fogyását nem a tumor metasztázisa, hanem hyperthyreosis okozta.

ESETISMERTETÉS – A 43 éves nőbeteg progrediáló neurofibromatosis miatt 16 éve rendszeres bőrgyógyászati ellenőrzés alatt állt, amikor a kontrollvizsgálat során a szérumban magas -glutamil-transzferáz- és alkalikusfoszfatáz-aktivitásra, valamint anti-HCV-pozitivitásra derült fény. A hát bőrén festékes daganatot vettek észre, ez szövettanilag melanoma malignumnak bizonyult. Interferonkezelést kezdtek. A beteg fél év alatt nyolc kilogrammot fogyott, ezt nem a tumor propagációja, hanem hyperthyreosis okozta. Thyreostaticus kezelésre a klinikai állapot és a laboratóriumi adatok javultak, a beteg visszanyerte korábbi testsúlyát. Egy évvel később köhögni kezdett, ennek hátterében tüdőtumor állt. A műtéttel eltávolított daganat szövettanilag a melanoma áttétjének bizonyult. A beteg cytostaticus kezelést kapott, panasz- és tünetmentessé vált. Két évvel később agyvérzésben halt meg. A boncolásnál sem májbetegség, sem melanoma jelét nem észlelték.

KÖVETKEZTETÉSEK – Régóta ismert, látványos tünetekkel járó neurofibromatosis esetén is fontos a bőr időnkénti gondos vizsgálata. A jelentős mértékű fogyás hátterében még tumoros anamnézisű beteg esetében is gondolni kell további okokra – esetünkben például hyperthyreosisra –, főleg, ha a beteg interferont kap.

neurofibromatosis, melanoma malignum, interferon, hyperthyreosis

Érkezett: 2004. március 30. Elfogadva: 2004. április 28.

Az I. típusú neurofibromatosis – első leírója után von Recklinghausen-kórnak is nevezett betegség – a leggyakoribb neurocutan szindróma; a populációban 1:2000-4500 gyakorisággal fordul elő (1, 2). Alapvető jelei a „café au lait” (tejeskávé-) foltok, a cutan és subcutan neurofibromák és irishamartomák (3). A diagnózis a National Institutes of Health által leírt kritériumok alapján állítható fel (4) (1. táblázat).

          1. táblázat. A neurofibromatosis diagnosztikai kritériumai

Az I. típusú neurofibromatosis autoszomális domináns módon öröklődik; génje (NF-1 gén) a 17. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el, és klasszikus tumorszuppresszor génként működik. A gén által termelt neurofibromin GTP-áz aktivitású, a sejtszintű tumorképződést, a sejtciklust, a sejtdifferenciálódást szabályozza. A neurofibromákon kívül ritkán egyes malignus tumorokban – például: neuroblastoma, vastagbélrák, melanoma esetén – is megfigyelték mutációk előfordulását az NF-1 gén területén (5).

Ugyan a neurofibroma alapvetően benignus daganat, a Recklinghausen-féle kórban nem ritka a malignus transzformáció sem. Irodalmi adatok szerint a melanoma malignum incidenciája nem nagyobb I. típusú neurofibromatosisban (6). A két betegség együttes előfordulása érdekes elméleti kérdéseket vethet fel, hiszen mindkét kórképet az ectoderma eredetű idegi dúcléc rendellenessége okozza.

Esetünk különleges érdekességét az adja, hogy egy betegen együtt fordul elő neurofibromatosis, melanoma malignum, hepatitis C-vírus-pozitivitás és hyperthyreosis. Ismertetését azért is tartottuk fontosnak, mert felhívja a figyelmet, hogy minden új tünet esetén a differenciáldiagnosztika minden lehetőségére gondolni kell.

Esetismertetés

A 43 éves nőbeteget testszerte szaporodó és növekvő, neurofibromatosisra jellemző, szövettanilag is igazolt elváltozásai miatt 16 éve rendszeresen ellenőrizték. Az évek során számos neurofibromát távolítottak el kozmetikai célból, azonban azok száma így is meghaladta a több százat (1. ábra). Korábbi anamnézisében spontán abortusz, majd sectio caesarea és 30 éves korában epekő miatt cholecystectomia szerepelt. A családban neurofibromatosis nem fordult elő.

1. ábra. Neurofibromatosis.

A hát bőrén a von Recklinghausen-féle betegség részeként számos neurofibroma látható (a). Neurofibroma átnézeti (b), és 60-szoros nagyítású szövettani képe (c). Malignitásra utaló szöveti jel nem látszik. Hematoxilin-eozin festés

A bőrgyógyászati kontrollvizsgálat során kóros májfunkciós értékeket észlelve, hepatológiai szakrendelésünkre irányították. Az itt elvégzett laboratóriumi vizsgálatok emelkedett GGT-szintet, hyperlipidaemiát és anti-HCV-pozitivitást mutattak. Anamnézisében transzfúzió nem szerepelt; korábban egy alkalommal vért adott. A hasi ultrahangvizsgálat során a normális nagyságú májban parenchymameszesedést és egy haemangiomának megfelelő képletet írtak le.

44 éves korában a jobb lapocka felett, a sok neurofibromatosisos növedék között, egy 17×10 mm-es, ovális pigmentált terület kifekélyesedett, ez szövettani vizsgálattal nodularis, polipoid típusú melanoma malignumnak bizonyult (2. ábra).

2. ábra. A hát bőréről eltávolított, polipoid típusú melanoma malignum szövettani képe.

Bal oldalon tízszeres, jobb oldalon 60-szoros nagyítással készült felvételek láthatók. Jellegzetesek a halvány cytoplasmájú, fészekbe rendeződött epitheloid tumorsejtek. Hematoxilin-eozin festés

Interferonkezelést kezdtek (interferon -2b egy éven át heti 3×5 ME dózisban), két indikáció alapján. Mind a melanoma malignum, mind a hepatitis C indokolta a kezelést. A beteg teljes remisszióba került, májfunkciós értékei normálisak lettek, a PCR tartósan negatívvá vált. Az interferonkezelés közben fél év alatt nyolc kilogrammot fogyott, s eközben az ALP 410-re, a GGT 575 U/l-re emelkedett. Felmerült a melanoma malignum recidivájának, illetve májmetasztázisnak a gyanúja, de ez nem igazolódott. A klinikai tünetek, a fogyáshoz társuló izzadékonyság, tremor és a hormonvizsgálatok [TSH 0,00 mIU/l (referenciaérték: 0,49– 4,67 mIU/l), fT4: 2,68 ng/dl (referenciaérték: 0,71– 1,81 ng/dl)] alapján hyperthyreosist bizonyítottunk. Az aTPO antitest pozitív volt [>600 IU/l (referenciaérték: 0–63 IU/l)]. A szcintigráfiás vizsgálaton hideg területet láttak a pajzsmirigy bal lebenyének alsó pólusában. A képalkotó vizsgálatok és a laboratóriumi adatok thyreoiditisnek feleltek meg. Thiamazolkezelés közben a fogyás megállt, a panaszok megszűntek, a beteg visszanyerte eredeti súlyát, és eközben a májfunkció is normálissá vált.

Két évvel később a GGT-érték ismét emelkedni kezdett, a beteg ekkor euthyreoticus volt. Öt hónappal később a mellkas-röntgenfelvételen a jobb középlebenyben észlelt kerek árnyék alapján a melanoma pulmonalis propagációja, illetve primer tüdőtumor lehetősége merült fel. A thoracalis tűbiopszia során vett mintában malignus sejteket láttak, de az eredetet nem lehetett megállapítani. Dacarbazinnal (DTIC) végzett kemoterápiát követően megoperálták; a műtét során ékreszekcióval eltávolított daganat szövettanilag melanoma malignum áttétjének bizonyult. További négy hónapon át havonta 5×400 mg DTIC-infúziót és hetente háromszor 5 ME interferont kapott. Panaszmentessé vált.

A bőrmelanoma eltávolítását követő negyedik évben hirtelen erős fejfájás, hányinger, hányás miatt került kórházba, ahol néhány órán belül meghalt. A boncolás kisagyi vérzést bizonyított, a halál közvetlen oka agyoedema, tonsillabeékelődés volt. Tumorrecidívát vagy -metasztázist sehol sem találtak, a máj sem mutatott makroszkópos eltérést.

Megbeszélés

A bőrből induló melanoma malignum meglehetősen ritkán társul von Recklinghausen-kórral; ez utóbbira a neurofibromatosis-1 (NF-1) recesszív hatású tumorszuppresszor gén hibája jellemző. Irodalmi adatok szerint a melanoma malignum incidenciája neurofibromatosisban ugyan nem emelkedett, e két betegség asszociációja mégis érdekes elméleti kérdéseket vethet fel, hiszen mindkét kórképet az ectoderma eredetű idegi dúcléc rendellenessége okozza (6).

Az általunk ismertetett esetnek számos érdekes aspektusa van. Eddig nem közöltek olyan esetet, ahol négy betegség: a neurofibromatosis, a melanoma malignum, a krónikus hepatitis C (HCV) és a hyperthyreosis együtt fordult elő. A neurofibromatosis tumorokkal való társulása nem ritka. A krónikus hepatitis C valószínűleg akcidentális jelenség; bár transzfúziót a beteg nem kapott, a számos neurofibroma eltávolítása során a hepatitis C-vírus-infekció nem zárható ki. Az eset kapcsán érdemes továbbá felhívni a figyelmet arra, hogy bármilyen kézenfekvőnek látszik egy tumoros anamnézisű beteg fogyását a korábbi malignus betegség recidívájával magyarázni, mindig gondolni kell egyéb lehetőségre is. A mi esetünkben a jelentős fogyást nem a melanoma malignum recidívája, hanem hyperthyreosis okozta, amit az is jól bizonyított, hogy a thyreostaticus kezelés közben a beteg visszanyerte korábbi testsúlyát.

Ismert adat, hogy az interferonkezelés egyik mellékhatásaként felléphet hyperthyreosis (7). Az itt leírt esetben sem zárható ki ez a lehetőség, mert a pajzsmirigy-túlműködés tünetei az interferonkezelés közben jelentkeztek. Ez megerősíti az ismert szakmai ajánlás betartásának szükségességét, hogy interferonkezelés közben a pajzsmirigyműködést monitorozni kell (8). Megemlítjük, hogy az interferonkezelés önmagában is okozhat mellékhatásként fogyást, hyperthyreosis nélkül, azonban itt nem erről volt szó.

Esetünkben az interferonkezelés megkezdése két okból – a melanoma malignum és a krónikus HCV miatt is – indokolt volt. Az interferon- hepatitis C-vírus-ellenes hatását sejtfelszíni receptoron keresztül, több úton fejti ki. Aktiválja a 2’-5’-oligo-adenilát-szintetáz enzimet, ami a vírus eredetű mRNS degradációjához vezet. Aktiválja a proteinkinázt, ezáltal gátolja az új vírusparticulumok keletkezését. Mindezek eredményeként csökken a víruskiszabadulás (9). Melanoma malignumban – de például világos sejtes vesecarcinomában is – az interferon kedvező hatása tumorellenes, immunmoduláló hatásának köszönhető. Ez a hatás a természetes ölősejtek (NK-sejtek) aktiválása, a sejtfelszíni antigének (MHCI. és MHCII.) expressziójának fokozása, valamint a cytotoxicus T-lymphocyták antigén-felismerő funkciójának és az antitestdependens celluláris cytotoxicitas (ADCC) elősegítésének révén jön létre (10). Ugyanezen immunmoduláló hatás játszhat szerepet a különböző autoimmun kórképek – például az autoimmun pajzsmirigybetegségek (thyreoiditis, Basedow–Graves-kór) – kiváltásában is.

Bár a beteg monoterápia formájában kapta az interferon--t, az kedvező hatásúnak bizonyult a májbetegségre, teljes remissziót és tartós vírusmentességet eredményezett. Talán az interferonkezelés hozzájárult ahhoz is, hogy a bőrön lévő melanomadaganat eltávolítása után viszonylag hosszú ideig nem következett recidíva. A tüdőmetasztázis műtéti eltávolítása, valamint a műtét előtt és után adott kombinált cytostaticus kezelés is kedvező hatásúnak tartható, mert a beteg agyvérzésben bekövetkezett halálakor a boncolás során nem találtak tumorrecidívát. Felmerülhetett a melanoma metasztázisának, illetve a neurofibromatosis agyi propagációjának lehetősége, bár a bevérzett, nehezen vizsgálható agyszövetben szövettani vizsgálattal sem találtak tumorsejtet. A neurofibromatosis centrális jellegére és hyperthyreosissal való társulására a nemzetközi irodalomban több példa is utal (11, 12). Az agynyomás-fokozódást és tonsillabeékelődést okozó, subarachnoidalis térbe törő kisagyi vérzés a már korábban is fennálló hypertonia következményeként is felléphetett.

Összegzés

A fizikális vizsgálat, a bőr időnkénti gondos megtekintése akkor is indokolt, ha a látványos eltérések – mint például a több száz neurofibroma – régóta ismertek. Festékes bőrelváltozások változása esetén mindig gondolni kell melanomára. Az interferon egyaránt kedvező hatású a krónikus hepatitis C és a melanoma malignum kezelésében. Jelentős mértékű fogyás hátterében még tumoros anamnézisű beteg esetében is gondolni kell további okokra, esetünkben például hyperthyreosisra. Interferonkezelés közben rendszeresen ellenőrizni kell a pajzsmirigy működését.

Irodalom

1.        Moore A. Pediatric ophtalmology. London: BMJ Books; 2000; p. 208-12.

2.        Baráth B, Krenács L, Bodocsi M. Multiplex agy- és gerincvelő-daganat neurofibromatosis részjelenségeként. Ideggy Szle 1993; 46:329-33.

3.        Kósa É, Csákváry V. Az 1-es típusú neurofibromatosisban szen-vedő gyermekek tünetei – különös tekintettel a szemészeti elvál-tozásokra. Orv Hetil 2004;145:473-8.

4.        De Bella K, Szudek J, Friedmann JM. Use of the National Institute of Health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics 2000;105:608-14.

5.        Gutzmer R, Herbst RA, Mommert S, Kiehl P, Mataske F, Rutten A, et al. Allelic loss at the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene locus is frequent in desmoplastic neurotropic melanoma. Hum Genet 2000;107:357-61.

6.        Gallino G, Belli F, Tragni G, Ferro F, Massone PP, Ditto A, et al. Association between cutaneous melanoma and neurofibromatosis type 1: analysis of three clinical cases and review of literature. Tumori 2000;86:70-4.

7.        Prummel MF, Laurberg P. Interferon- and autoimmun thyroid disease. Thyroid 2003;13:547-51.

8.        Bernard R. Practical management of patients treated with  interferon. Acta Gastroenterol Belg 1997;60:211-3.

9.        Samuel CE. Antiviral actions of interferons. Clin Microbiol Rev 2001;14:778-809.

10.        Dorr RT. Interferon  in malignant and viral diseases. A review. Drugs 1993;45:177-211.

11.        Aoki S, Barkovich AJ, Nishimura K, et al. Neurofibromatosis types 1 and 2: cranial MR findings. Radiology 1989;172:527-34.

12.        Mallory SB. Cowden syndroma (multiple hamartoma syndrome). Dermatol Clin 1995;13:27-31.